行業(ye) 背景：

為(wei) 確保醫療器械的質量以及臨(lin) 床醫療使用的安全、有效，必須對其生產(chan) 過程中涉及到的非活性材料進行生物相容性評價(jia) ，以用於(yu) 生產(chan) 工藝過程的監控及最終產(chan) 品的放行。因此，生物相容性評價(jia) 是生物材料研究中始終貫穿的主題，也是相關(guan) 產(chan) 品生產(chan) 企業(ye) 必須關(guan) 注的問題。對於(yu) 已設計定型並在完善的質量管理體(ti) 係下生產(chan) 的醫療器械終產(chan) 品，若其預期與(yu) 人體(ti) 直接或間接接觸，則在其進行人體(ti) 臨(lin) 床應用或臨(lin) 床試驗之前，需對其進行充分、完整的生物相容性評價(jia) 。終產(chan) 品的生物相容性評價(jia) 需要首先了解產(chan) 品相關(guan) 的化學組成，如原材料、加工助劑、工藝中可能引入的汙染物、可能生成的材料降解產(chan) 物等，甚至需要考慮原材料本身製造過程引入的雜質（可以從(cong) 原材料供應商處獲取相關(guan) 信息），在此基礎上還可對終產(chan) 品進行材料表征和可瀝濾物分析以進一步驗證其組成成分和雜質水平。建立在對產(chan) 品化學組成和雜質水平充分了解基礎上的生物相容性評價(jia) 才更加可靠。

現有的醫療器械安全有效性評價(jia) 是基於(yu) GB/T 16886 係列標準要求，標準中有些方法主要參考藥包材等檢驗方法，但由於(yu) 醫療器械的材料、預期用途、使用方法等與(yu) 藥包材有很大區別，加上醫療器械本身的多樣性，現有生物相容性項目是否足夠與(yu) 完善就成為(wei) 醫療器械生物相容性領域研究的焦點。生物學試驗中樣品的製備條件作為(wei) 生物學試驗的基礎，直接影響著試驗數據的準確性和有效性，更應受到足夠的重視。

生物相容性作為(wei) 生物材料研究中始終貫穿的主題，其並沒有一個(ge) 固定化的概念。一般是指材料與(yu) 宿主之間的相容性，包括組織相容性和血液相容性。通常意義(yi) 上，生物相容性是指材料與(yu) 生物體(ti) 之間相互作用後產(chan) 生的各種生物、物理、化學等反應，也就是說材料植入人體(ti) 後與(yu) 人體(ti) 的相容程度。

按ISO會(hui) 議的解釋"生物相容性是指生命體(ti) 組織對非活性材料產(chan) 生反應的一種性能。近年來，生物相容性的概念發生了較大的變化，其對象不僅(jin) 為(wei) 非活性材料，而且也涉及活性材料如組織工程。

生物材料對於(yu) 宿主來說是一種外源性物質，不管是外科手術植入的器械，還是用於(yu) 再生醫學的構成物、藥物或基因送遞的載體(ti) 、輔助診斷或成像的介質。無論想達到什麽(me) 目的，這些生物材料都不應該在宿主或患者體(ti) 內(nei) 產(chan) 生明顯的臨(lin) 床不良反應，因此要對生物材料進行生物安全性評價(jia) 。

1 、醫療器械產(chan) 品進行生物相容性檢測的意義(yi) ：

隨著生物醫學工程的發展，醫療器械行業(ye) 也在飛速地進步。許多新型的生物材料不斷湧現並不斷被應用於(yu) 醫療器械的研發與(yu) 應用中。

一方麵各種三類醫療器械產(chan) 品的結構及組成成分越來越複雜，特別是人體(ti) 直接接觸的外部接入器械及植入器械結構複雜、材質多樣；另一方麵目前越來越多的一次性無菌醫療器械應用於(yu) 臨(lin) 床，在應用前必須是無菌包裝，稍有不慎就容易造成細菌內(nei) 毒素及其他形式的汙染，因而這類產(chan) 品的醫療風險越來越高。為(wei) 了保證產(chan) 品的安全有效，一種新的生物材料在進入臨(lin) 床之前必須進行生物相容性的評價(jia) ，這就對生物材料的生物相容性評價(jia) 提出了更高的要求。

2、生物相容性評價(jia) 路徑：

生物相容性評價(jia) 有兩(liang) 種路徑：整體(ti) 評價(jia) 路徑和終點評價(jia) 路徑（如圖1 所示）。

圖1. 生物相容性評價(jia) 路徑

2.1 整體(ti) 評價(jia) 路徑：

此種評價(jia) 路徑不需要選擇評價(jia) 終點，因為(wei) 是對器械進行整體(ti) 生物學風險的評估，但前提是所評價(jia) 的終產(chan) 品存在可比器械。可比器械為(wei) 已在境內(nei) 上市的器械或生物相容性評價(jia) 證據鏈完整的器械，一般為(wei) 本企業(ye) 器械才具有可比性。可比器械如果與(yu) 待評價(jia) 器械在任何可能與(yu) 生物學風險相關(guan) 的方麵（如材料配方和來源、生產(chan) 工藝和滅菌工藝、物理狀態、表麵結構、初包裝材料，以及與(yu) 人體(ti) 的接觸等）均相同，則可直接得出產(chan) 品生物學風險等同的結論。若有任何細微差別，可針對差別進行相關(guan) 的對比分析並補充評價(jia) ，以支持相關(guan) 差異帶來的額外生物學風險可接受。例如，其中某一種原材料的來源不同，可根據其接觸途徑等，在必要時開展適度的化學表征對其進行對比分析，證明是否產(chan) 生額外的生物學風險。若可比器械為(wei) 已在境內(nei) 上市的醫療器械，則生物相容性評價(jia) 完成；若可比器械未在境內(nei) 上市，則需針對各個(ge) 評價(jia) 終點確認可比器械的生物相容性評價(jia) 證據鏈是否完整，不完整的補充進行生物相容性評價(jia) 。

2.2 終點評價(jia) 路徑

如果所評價(jia) 的終產(chan) 品不存在可比器械，則需要步入終點評價(jia) 路徑，即針對各個(ge) 評價(jia) 終點進行評價(jia) 。一般可參照GB18666.1（ISO 10993-1）中的評價(jia) 終點矩陣圖，根據終產(chan) 品與(yu) 人體(ti) 接觸的途徑和時間確定需要評價(jia) 的終點，如細胞毒性等，但有些特殊的器械有特定的國家標準或行業(ye) 標準要求，可按相關(guan) 標準進行選擇。終點確定後，不同的終點可以選擇不同的評價(jia) 方式。有三種評價(jia) 方式可供選擇，即材料表征- 毒理學評價(jia) ，標準化的生物學試驗和動物研究/臨(lin) 床數據。

材料表征- 毒理學評價(jia) ：即參照GB/T 16886.18（ISO10993-18）進行材料化學表征，參照GB/T 16886.17（ISO10993-17）進行毒理學評價(jia) 。此種方式一般適用於(yu) 評價(jia) 係統性的毒性終點，如全身毒性、遺傳(chuan) 毒性、生殖毒性、致癌性。當生物學試驗的不確定度很高時，可以考慮采用材料表征- 毒理學評價(jia) 的方式作為(wei) 補充，但這種方式一般不用於(yu) 評價(jia) 細胞毒性、致敏、植入後局部反應、血液相容性等終點。毒理學閾值（TTC）評價(jia) 方法也屬於(yu) 此種方式。此種方式除了用於(yu) 部分終點的評價(jia) ，還用於(yu) 醫療器械中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評價(jia) ，如有機溶劑、交聯劑殘留量，也可用於(yu) 評估當器械的原材料或加工助劑的來源或技術條件、產(chan) 品某種次要成分、生產(chan) 工藝或滅菌參數、初包裝材料等發生改變時是否引入新的生物學風險，以及新的生物學風險是否可以接受。

標準化的生物學試驗：采用終產(chan) 品或有代表性的樣品作為(wei) 試驗材料。無法直接試驗的，通常用其浸提液進行試驗。浸提的原則是盡可能與(yu) 臨(lin) 床建立聯係，在標準的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件，以獲得更大的安全係數，如在材料不發生變化的情況下選擇提取能力更強的浸提介質、更高的浸提溫度、更高的浸提比例、更長的浸提時間等，但有時兩(liang) 種浸提條件之間相比並不存在絕對的嚴(yan) 苛性。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全係數之間的平衡。對於(yu) 多次使用的器械還需要考慮生物學反應的積累效應。需要確認生物學試驗的樣品能夠代表最差狀態，如貨架儲(chu) 存時間的考慮。對於(yu) 觀察局部反應的試驗如植入試驗、刺激試驗等，樣品製備時還需要考慮表麵結構的影響。為(wei) 便於(yu) 結果的分析，生物學試驗還需考慮是否設置對照，如陰性對照、陽性對照等。需注意的是，對於(yu) 藥械組合產(chan) 品，生物學試驗結果可能會(hui) 受到幹擾，需要考慮是否將終產(chan) 品和不含藥部分分別進行評價(jia) 。當然，試驗的質量控製也是非常重要的方麵。

動物研究/ 臨(lin) 床數據：一般所說的動物研究指的是模擬臨(lin) 床使用途徑的原位動物實驗，主要用於(yu) 醫療器械臨(lin) 床前可行性、有效性、安全性研究的目的。其並不能充分識別生物學風險，但在一些特殊情形中也可以起到補充生物相容性評價(jia) 的作用。例如，當血栓形成試驗中出現血栓評級較高的情況，可結合動物研究中的血栓形成數據對結果的可接受性進行綜合評價(jia) 。還有對於(yu) 帶有藥物塗層的球囊擴張導管評價(jia) 藥物的亞(ya) 慢性毒性時也可結合動物研究中的數據進行觀察。但是，如果用動物研究方式代替部分生物學試驗來評價(jia) 醫療器械的生物相容性，則需考慮動物研究是否符合GB/T 16886（ISO 10993）係列標準對於(yu) 相應生物學試驗的觀察指標、觀察時間點、動物數量、樣品數量等具體(ti) 要求。臨(lin) 床數據雖然是zui接近醫療器械真實應用安全性、有效性的數據，但由於(yu) 其樣本量、觀測方式、其他因素幹擾等條件所限，對於(yu) 生物學風險的識別可能並不是很敏感，因此臨(lin) 床數據一般不能直接用於(yu) 生物相容性評價(jia) ，但可作為(wei) 產(chan) 品生物相容性評價(jia) 的有益補充，例如，對於(yu) 某些生物學試驗結果的臨(lin) 床可接受性評估具有重要參考意義(yi) 。

以上三種評價(jia) 方式可以互相補充，對生物相容性評價(jia) 提供完整證據鏈。如果評價(jia) 數據為(wei) 文獻或曆史數據，需要考慮適用性和數據質量等問題。以上兩(liang) 條路徑也可結合起來，如部分終點采用可比器械數據，部分終點采用待評價(jia) 器械數據。

2.3生物相容性評價(jia) 結果的接受準則

生物相容性評價(jia) 的結果並不能單獨依據生物學試驗的數據討論是否可以接受。醫療器械的生物相容性是否可接受是基於(yu) 對終產(chan) 品的受益和風險進行綜合分析進而判斷的，因此需結合醫療器械的各項非臨(lin) 床和臨(lin) 床研究數據以及其相關(guan) 產(chan) 品的臨(lin) 床應用信息。需要注意的是，並不是所有的生物學反應都是不良的，或是不期望的，有些反應是材料或其降解產(chan) 物，結合特定的物理作用（如生物力學作用）來激發宿主做出的適當應答。

3、生物相容性評價(jia) 兩(liang) 大原則：

3.1 生物安全性原則：安全、科學、有效

目的在於(yu) 消除生物材料對人體(ti) 器官的破壞性，比如細胞毒性和致癌性。另外，生物材料對於(yu) 宿主是異物，在體(ti) 內(nei) 必定會(hui) 產(chan) 生某種應答或出現排異現象。生物材料如果要成功,至少要使發生的反應被宿主接受，不產(chan) 生有害作用。

3.2 生物功能性原則：相容、安全、有效

生物功能性是指其在特殊應用中“能夠激發宿主恰當地應答"的能力。隨著對生物材料生物相容性的深入研究，人們(men) 發現不僅(jin) 要對生物材料的毒副作用要進行評價(jia) ，還要進一步評價(jia) 生物材料對生物功能的影響。

4、生物相容性評價(jia) 之生物學反應：

4.1 血液反應：血小板血栓、凝血係統激活、纖溶係統激活、溶血反應、白細胞反應、細胞因子反應、蛋白黏附。

4.2 免疫反應：補體(ti) 係統激活、體(ti) 液免疫反應、細胞免疫反應。

4.3 組織反應：炎症反應、細胞黏附、細胞增殖、形成囊膜、細胞質的轉變。

4.4 材料反應

（1）物理性質變化

引起生物醫用材料變化的因素：1）生理活動中骨骼、關(guan) 節、肌肉的力學性動態運動；2）細胞黏附吞噬作用。

（2）化學性質變化

引起生物體(ti) 反應的因素：1）材料中殘留有毒性的低分子物質；2）材料聚合過程殘留有毒性、刺激性的單體(ti) ；3）材料及製品在滅菌過程中吸附了化學毒劑和高溫引發的裂解產(chan) 物；4）材料和製品的形狀、大小、表麵光滑程度；5）材料的酸堿度。

5、生物相容性的分類：

5.1 血液相容性：材料用於(yu) 心血管係統與(yu) 血液直接接觸，主要考察與(yu) 血液的相互作用。

血液相容性要求：抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白細胞減少性、抗補體(ti) 係統抗進性、抗血漿蛋白吸附性、抗細胞因子吸附性。

5.2 組織相容性（一般生物相容性）：材料與(yu) 心血管係統外的組織和器官接觸，主要考察與(yu) 組織的相互作用。

組織相容性要求：細胞黏附性、無抑製細胞生長性、細胞激活性、抗細胞原生質變化性、抗炎症性、無抗原性、無誘變性、無致癌性、無致畸性。

6、生物相容性的評價(jia) 標準：

6.1 醫療器械ISO中生物學評價(jia) 標準的特點

（1）明確了醫療裝置的分類，將接觸部位分為(wei) 表麵接觸、體(ti) 外與(yu) 體(ti) 內(nei) 接觸、體(ti) 內(nei) 植入三大類；

（2）在接觸時間上將小於(yu) 24h的接觸列為(wei) 一時接觸，短、中期接觸時間大於(yu) 24h至30天，30天以上為(wei) 長期接觸；

（3）生物學評價(jia) 試驗分為(wei) 基本評價(jia) 試驗和補充評價(jia) 試驗兩(liang) 大類。亞(ya) 慢性、亞(ya) 急性毒性試驗列入了基本評價(jia) 試驗項目中，取消了熱原試驗項目；在補充評價(jia) 試驗中增加了生殖與(yu) 發育毒性和生物降解試驗兩(liang) 個(ge) 項目。

6.2 中國生物學評價(jia) 標準與(yu) 國際標準的不同

（1）將熱原試驗列為(wei) 基本評價(jia) 的生物學評價(jia) 試驗；

（2）將溶血試驗列為(wei) 一項生物學評價(jia) 試驗；

（3）將亞(ya) 急性（亞(ya) 慢性）毒性試驗列入補充評價(jia) 部分。

7、生物相容性評價(jia) 試驗特點：

（1）大部分體(ti) 內(nei) 、外生物學試驗檢測樣品用材料浸提液，用121℃生理鹽水60min浸提進行試驗；

（2）直接用材料和醫療器械植入體(ti) 內(nei) ，與(yu) 組織、血液或體(ti) 表組織、血液接觸進行試驗；

（3）大部分的體(ti) 內(nei) 試驗是通過外科無菌手術操作方式進行的；

（4）進行體(ti) 外細胞培養(yang) ，觀察樣品的細胞毒性，測定浸提液或材料對細胞溶解（細胞死亡）、抑製生長的毒性作用；

（5）致癌試驗是用不同形狀、大小、表麵狀態的材料植入體(ti) 內(nei) 某一部位，觀察動物整個(ge) 壽命期材料和醫療器械對體(ti) 內(nei) 潛在的致癌作用；

（6）血液相容性試驗是通過材料和醫療器械直接接觸血液，首先觀察對血小板激活、血栓形成的凝血作用，其次觀察血漿蛋白、血液有形成分和補體(ti) 係統、細胞因子的作用；

（7）植入試驗是將生物材料和醫療器械埋入動物體(ti) 內(nei) 某些部位，觀察埋入不同時間材料對局部的組織病理學的改變；

（8）降解試驗是采用各種體(ti) 內(nei) 外方法，測定材料和醫療器械的降解程度、力學強度的變化，了解降解產(chan) 物在體(ti) 內(nei) 的吸收、分布、代謝過程，評價(jia) 材料對機體(ti) 的有害作用。

8、生物相容性評價(jia) 的試驗項目：

生物相容性評價(jia) 可按醫療器械接觸人體(ti) 的部位（如皮膚、黏膜、組織、血液等）、方式（直接、間接接觸或植入）、時間（短時、長期和持久）和用途分類，一般所評價(jia) 的生物相容性試驗項目如下。

8.1 細胞毒性試驗

本法是將細胞與(yu) 醫療器械材料直接接觸，或將材料浸出液加到單層培養(yang) 的細胞上，觀察器械、材料和/或其浸提液引起的細胞溶解、細胞生長抑製等毒性影響作用。

8.2刺激與(yu) 遲發性超敏反應試驗

本試驗用於(yu) 評價(jia) 從(cong) 醫療器械中釋放出的化學物質可能引起的接觸性危害，包括導致的對皮膚與(yu) 黏膜的刺激、口眼刺激，及遲發型接觸超敏反應。試驗動物常用兔、豚鼠、金地黃鼠。

8.3全身毒性試驗

用材料或其浸提液，通過單一途徑或多種途徑（靜脈、腹腔）用動物模型做試驗。試驗動物常用小鼠。

8.4亞(ya) 慢性毒性（亞(ya) 急性毒性）

通過多種途徑，在不到實驗動物壽命10％的時間內(nei) （例如，大鼠最多到90天），測定材料的有害作用。試驗動物常用兔、大鼠。

8.5遺傳(chuan) 毒性試驗

該試驗包括細菌性基因突變試驗、哺乳動物基因畸變試驗和哺乳動物基因突變試驗。

用哺乳動物或非哺乳動物細胞、細菌、酵母菌或真菌測定材料、器械或浸提液是否能引起基因突變、染色體(ti) 結構畸變以及其他DNA或基因變化。

8.6植入試驗

將材料植入動物的合適部位（如肌肉或骨），觀察一個(ge) 周期後，評價(jia) 材料對活體(ti) 組織的局部毒性作用。試驗動物常用兔、大鼠。

8.7血液相容性試驗

血液相容性是通過材料與(yu) 血液接觸（體(ti) 內(nei) 或半體(ti) 內(nei) ），評價(jia) 其對血栓形成、血漿蛋白、血液有形成分和補體(ti) 係統的作用。

8.8慢性毒性試驗

通過多種途徑，在不少於(yu) 試驗動物大部分壽命期內(nei) （例如，大鼠通常為(wei) 6個(ge) 月），一次或多次接觸醫療器械、材料和/或其浸提液的作用。試驗動物常用大鼠。

8.9致癌性試驗

由單一途徑或多種途徑，在試驗動物整個(ge) 壽命期，測定醫療器械潛在的致癌作用。

8.10生殖與(yu) 發育毒性試驗

評價(jia) 醫療器械或其浸提液對生殖功能、胚胎發育（致畸性），以及對胎兒(er) 和嬰兒(er) 早期發育的潛在影響。

8.11生物降解試驗

該試驗針對可能產(chan) 生降解產(chan) 物的醫用材料，如聚合物、陶瓷、金屬和合金等，判定其潛在的降解產(chan) 物。

8.12毒代動力學研究試驗

采用生理藥代動力學模型來評價(jia) 某種已知具有毒性或其毒性是未知的化學物的吸收、分布、代謝和排泄的試驗。參見GB/T16886.16標準方法。

8.13免疫毒性試驗

要根據器械材料的化學性質、免疫毒理學作用的原始數據，或在化學物的潛在免疫原性是未知的情況下應考慮免疫毒性試驗。

8.14  EO殘留量

常由解析不*，或材料吸附等原因造成。參照ISO10993、GB/T16886有關(guan) 標準方法。

9、生物相容性評價(jia) 的試驗標準

在此匯總了中國國家藥品監督管理局目前現行或者即將實施的生物相容性係類標準。

9.1. 國標GB/T 16886生物相容性試驗係類標準：

9.2.行標 YY/T 0127.1生物相容性試驗係類標準

9.3. 其他生物相容性試驗標準

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